background-image: url(/images/bmr-antibiograma.jpg) background-size: cover class: center, middle # Bacterias multirresistentes --- # Bacterias multirresistentes Hasta bien entrado el siglo XX, bacterias que hoy pensamos que son inocuas causaban millones de muertes al año. Todo eso empezó a cambiar cuando Fleming descubrió la penicilina. Aunque desde mucho tiempo antes ya se habían utilizado los hongos para tratar enfermedades infecciosas esos tratamientos se hacían sin conocer el por qué, aplicando tierra u otros materiales en los que crecían hongos sobre las heridas infectadas. --- # Antecedentes A principios del siglo XX, Paul Ehrlich, un bacteriólogo alemán, obtuvo el primer compuesto que permitió tratar una enfermedad infecciosa. Se trataba de la arsfenamina, un compuesto derivado del arsénico y comercializado como *salvarsan*, indicado para la **sífilis**. .center[<img src="/images/salvarsan.gif" width="40%">] Con él apareció la posibilidad de disponer de un arma que pudiera atacar, dentro del paciente, al patógeno. --- # Penicilina La aparición del salvarsan influyó notablemente en Fleming, que empezó estudiando los efectos de la lisozima y llegó, por error al descubrimiento de la penicilina. .center[<img src="/images/bmr-fleming.jpg" width="25%">] En 1928 descubrió que el hongo *Penicillium notatum* era capaz de producir una sustancia que parecía tener actividad bactericida, aunque no fue capaz de explotar el potencial de su descubrimiento. --- # Penicilina No fue hasta 1930 cuando un discípulo suyo demostró que era posible utilizarla para curar a un enfermo, aunque la penicilina no llegó a producirse masivamente hasta que en los 40 un par de químicos británicos, Florey y Heatley, idearon un método de producción sencillo. .center[<img src="/images/bmr-premio-nobel.jpg" width="40%">] Fleming, Ernst Chain, del equipo de Florey, y Heatley recibieron el Nobel en 1945. --- # ¿Cómo funciona la penicilina? La tinción de Gram permite diferenciar dos tipos de bacterias según la estructura de su pared celular. Podemos clasificarlas en gram positivas (morado) o gram negativas (rosa) en función de cómo se tiñen. .center[<img src="/images/bmr-tincion-de-gram.jpg" width="60%">] --- # ¿Cómo funciona la penicilina? La penicilina incluye en su estructura química un anillo beta-lactama, por lo que pertenece al grupo de antibióticos denominados betalactámicos. .center[<img src="/images/bmr-antibioticos-betalactamicos.png" width="80%">] Ese anillo se parece mucho a una porción de una proteína imprescindible para la formación de la pared celular. Por eso, cuando la penicilina se incorpora a esa proteína se produce un taponamiento que le impide formar esa pared. --- # ¿Cómo funciona la penicilina? Las bacterias **gram positivas** tienen una gran cantidad de *peptidoglicano* en su pared celular y la penicilina impide que se deposite ese compuesto, lo que explica la fragilidad de esas bacterias en presencia del antibiótico. .center[<img src="/images/bmr-pared-celular.jpeg" width="80%">] La pared celular queda tan débil que pueden estallar fácilmente debido a la gran presión osmótica interna. --- # Producción de la penicilina Los métodos de producción de penicilina eran muy costosos por lo que no podía producirse ni en gran cantidad ni a un precio razonable para abastecer las necesidades médicas. La cosa empeoró con el estallido de la Segunda Guerra Mundial. En UK todas las instalaciones químicas se dedicaron a suplir a un país en tiempos de guerra. Por eso, Florey y Heatley emigraron a USA, donde procedieron a producirla de forma industrial. --- # Uso controlado de la penicilina Durante el transcurso de la segunda guerra mundial la penicilina se utilizaba casi exclusivamente en los diversos frentes bélicos y estaba controlada por los mandos militares, administrándose de forma muy controlada a la población civil cuando se encontraban en situación de riesgo de vida o muerte. .center[<img src="/images/bmr-penicilina-segunda-guerra.jpg" width="60%">] --- # Desaparece el control Con el fin de la guerra desapareció ese control y comenzó a comercializarse la penicilina de forma indiscriminada, tanto que el propio Fleming llegó a advertir de que el uso indiscriminado del antibiótico podría traer pronto problemas, ya que el había observado la aparición de cepas resistentes cuando los tratamientos se realizaban en dosis por debajo de lo recomendado. <blockquote> El tiempo vendrá cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego está el peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades no-letales de la droga, los vuelva resistentes. </blockquote> --- # Desaparece el control Pero era tan goloso el negocio de la penicilina que pronto pasó a venderse directamente el público, sin necesidad de prescripción médica. De hecho, en los años 50 empezó a utilizarse en ganadería, con una gran acogida ya que evitaba las muertes de muchas cabezas de ganado además de propiciar el engorde o la producción de carne y leche. .center[<img src="/images/bmr-penicilina-ganaderia.jpeg" width="60%">] --- # Desaparece el control El aumento de los beneficios en las ganaderías se hizo notar también en las farmacéuticas, que siguieron ideando formas de utilizar los antibióticos. Por supuesto, el desarrollo farmacéutico ha propiciado la aparición de otros muchos antibióticos pero paradójicamente, todavía no se ha conseguido eliminar a los patógenos, y lo que es más, cada año mueren cientos de miles de personas en el mundo por causa de los patógenos multirresistentes. --- # Patógenos multirresistentes De hecho, si no se descubre pronto una nueva forma de atacar a esos patógenos podríamos volver en no mucho tiempo a niveles de mortalidad iguales a los de la era prepenicilina. .center[<img src="/images/bmr-pronostico.gif" width="75%">] --- # ¿Cómo se genera una bacteria resistente? Para cada tipo de condición siempre existe en la naturaleza un rango de variabilidad. En el caso de las bacterias, la variabilidad se debe a la mutación. De forma que siempre se pueden encontrar bacterias con diferente grado de sensibilidad o resistencia a cualquier antibiótico. --- # ¿Cómo se genera una bacteria resistente? Cuando se emplea una dosis subterapéutica de un antibiótico mueren la mayor parte de las bacterias patógenas sensibles. También mueren la mayor parte de las bacterias no patógenas que componen las diferentes floras bacterianas. Eso posibilita que las pocas bacterias resistentes puedan multiplicarse y colonizar al enfermo, causándole la enfermedad y volviéndolo infeccioso, pero en este caso podrá contagiar a otras personas la forma resistente. .center[<img src="/images/bmr-seleccion-natural-bacterias-antibioticos.jpg" width="70%">] --- # ¿Cómo se genera una bacteria resistente? Por lo general, esa capacidad de resistencia tiene como base pequeñas moléculas de ADN circular que se conocen como **plásmidos** y que no son imprescindibles para la subsistencia de la bacteria pero le pueden aportar ciertas características adicionales. .center[<img src="/images/bmr-plasmido.png" width="60%">] --- # ¿Cómo se genera una bacteria resistente? En el medio ambiente, esas bacterias resistentes pueden intercambiar material genético con otras bacterias, propagando esa resistencia a otras cepas, gracias a un proceso que se denomina **conjugación**. No se trata de reproducción sexual sino de un intercambio de material genético que les permite aumentar su variabilidad. A esto es lo que se le denomina transferencia horizontal de material genético. --- # ¿Cómo se genera una bacteria resistente? .center[<img src="/images/bmr-conjugacion-bacteriana.png" width="50%">] --- # ¿Cómo se genera una bacteria resistente? También puede ocurrir por un proceso que se denomina *conversión lisogénica*, que consiste en que un bacteriófago puede infectar una célula bacteriana y no *lisarla*, de forma que esa bacteria puede expresar parte de los genes del bacteriófago, incluidos algunos de resistencia a antibióticos. .center[<img src="/images/bmr-conversion-lisogenica.png" width="80%">] --- # ¿Por qué se generan bacterias resistentes? Principalmente por la utilización a dosis no adecuadas de los antibióticos. A esto se le suman otros factores como: - diagnósticos incorrectos - prescripciones innecesarias - su uso masivo en la industria ganadera --- # ¿Por qué se generan bacterias resistentes? Y es que una de las razones por las que aparecen esas resistencias es, curiosamente, porque los antibióticos son efectivos y se emplean a gran nivel. De hecho, una de las primeras resistencias a la ampicilina apareció en 1947, pocos años después de que la penicilina estuviera a disposición de la población. La bacteria resistente era *Staphylococcus aureus*, de la que hoy en día hay cepas multirresistentes que se han convertido en un problema de primer orden, sobre todo en los hospitales. --- # ¿Por qué se generan bacterias resistentes? En el caso de la penicilina, las bacterias han desarrollado una proteína de función enzimática, que es capaz de degradar cualquier anillo beta-lactama, por lo que se conocen, en general, como *betalactamasas*. .center[<img src="/images/bmr-betalactamasa.jpg" width="40%">] Existen múltiples variantes de betalactamasas, incluso algunas denominadas betalactamasas extendidas capaces de degradar a antibióticos de amplio espectro como las cefalosporinas. --- # Infecciones hospitalarias Las infecciones hospitalarias o nosocomiales suelen ser causadas por cepas multirresistentes y son una preocupación de primer nivel en sanidad, lo que ha originado que desde hace muchos años se realice un seguimiento a nivel nacional de este tipo de infecciones. .center[<img src="/images/bmr-s-aureus.jpg" width="40%">] Precisamente, una de las más frecuentes es las de *Staphyloccocus aureus*, que tras hacerse resistente a la penicilina, consiguió hacerse resistente también a la meticilina, por lo que se conocen en general, como cepas meticilín resistentes. En la actualidad se utilizan otros fármacos, muy costosos para tratamiento de los pacientes hospitalizados. --- # Infecciones hospitalarias .center[<img src="/images/bmr-epine.jpg" width="80%">] --- # Alternativas a los antibióticos Curiosamente, una de las alternativas es casi tan antigua como los mismos antibióticos. Se trata de la terapia fágica, basada en el uso de bacteriófagos. Los bacteriófagos son virus que infectan exclusivamente a las células bacterianas por lo que son inocuos para los seres humanos. Se conocen desde antes de la segunda guerra mundial y fueron extensamente estudiados por las autoridades soviéticas. Su desarrollo fue moderándose ante el éxito de los antibióticos aunque hay varios instituciones que lo han mantenido. .center[<img src="/images/bmr-bacteriofago.png" width="20%">] --- # Alternativas a los antibióticos Con el incremento de problemas causados por bacterias multirresistentes a vuelto a crecer el interés en los bacteriófagos, de modo que, por ejemplo, la FDA ha autorizado su uso en determinadas carnes para evitar los problemas causados por *Listeria monocitogenes*, y la fundación Bill y Melinda Gates ha financiado investigaciones, algunas desarrolladas por investigadores españoles del Centro Nacional de Biotecnología, para actuar frente a infecciones del tracto digestivo. .center[<img src="/images/bmr-carnes-listeria.jpg" width="50%">] --- # Alternativas a los antibióticos Para evitar problemas de resistencia se suelen utilizar cócteles de fagos muy específicos para la bacteria diana y que tengan una gran *capacidad lítica*. .center[<img src="/images/bmr-fagos-liticos.gif" width="40%">] Hay que tener en cuenta que fagos y bacterias llevan coevolucionando desde miles de años por lo que existen mecanismos bacterianos que también les permiten defenderse de los fagos y es necesario ser muy cuidadoso para no volver a cometer los errores que se han cometido en el uso de antibióticos.